丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路可以将信号从活性细胞外受体传递到细胞内受体。RAF-MEK-ERK通路是最明确的通路之一，是导致肿瘤形成的毒性的关键驱动因素。

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通常，原癌基因产物(Ras)的激活会诱导膜定位和RAF二聚化。已经确定了三种RAF亚型：ARAF、BRAF和CRAF。这三个RAF家族成员磷酸化MAPK/ERK激酶(MEK)，其中BRAF可能是黑色素瘤最危险的催化剂。MEK1/2双特异性蛋白激酶是BRAF唯一已知的底物。MEK突变在癌症中很少见，但MEK活性显示了BRAF信号突变的危险。活化的MEK可被磷酸化为其主要的下游靶标ERK。ERK是细胞生长和增殖的关键调节剂。MAPK通路可以表示为Ras-RAF-MEK-ERK。微信咨询世界药林：（18106505546）订购

黑色素瘤BRAFV600E突变导致BRAF通路激活，包括MEK1和MEK2。临床前数据表明，BRAF改变的细胞对MEK抑制剂特别敏感。

曲美替尼是丝裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1/2）的可逆抑制剂，主要通过其对细胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节因子MEK蛋白的作用，影响MAPK通路并抑制细胞增殖。因此，本品在体内外均可抑制BRAFV600突变阳性黑色素瘤细胞的生长。

对A375P（BRAFv600E黑色素瘤细胞）异种移植模型的分析表明，单剂量本品可显着降低ERK磷酸化8h以上。连续给药4天后，可观察到抗增殖作用：抑制Ki67（细胞增殖标志物）的表达，增强p27（细胞凋亡标志物）的表达。本研究未发现本品通过血脑屏障，且本品在脑组织中的含量极低。在另一项II期临床试验中，每天服用2mg本品可抑制ERK磷酸化和Ki67表达。这些改变在具有BRAF或NRAS突变的黑色素瘤患者中最为明显。与基线值相比，中位ERK磷酸化降低了62%，Ki67降低了83%。

本品单独或与达拉非尼联合用于BRAFV600E或V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

一项针对322名BRAFV600E或V600K突变阳性转移性黑色素瘤患者的国际多中心、随机、开放标签、主动对照III期临床试验。这些患者之前没有接受过晚期转移性疾病的化疗，或者之前没有接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂。患者的中位年龄为54岁，54%为男性，超过99%为白种人。BRAFV600E和V600K变异体阳性的患者比例分别为87%和12%，或两者兼有（<1%）。在随后的替代疗法开始之前，治疗组的中位治疗持续时间为4.9个月，而对照组为3.1个月。由于疾病进展，51名(47%)患者从化疗控制组转移到治疗组，主要疗效指标是无进展生存期(PFS)。患者被随机分配接受达卡巴嗪（2mg，qd，n=214）或对照化疗（包括每3周静脉注射达卡巴嗪1000mg/m或紫杉醇175mgm，n=108）。治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。结果显示，治疗组的PFS有统计学意义的改善，治疗组和对照组的PFS分别为4.8和1.5个月（P<0.0001），HR为0.47；客观缓解率（ORR）分别为22%和8%，其中完全缓解率（CR）分别为2%和0，部分缓解率（PR）分别为20%和8%；治疗组的中位缓解期为5.5个月，但在对照组中未观察到。

另一项开放标签、随机、对照的II期临床试验包括162名BRAFV600E或V600K突变阳性转移性黑色素瘤患者。这些患者之前没有接受过晚期转移性疾病的化疗，或者没有接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂。患者中位年龄为53岁，57%为男性，超过99%为白种人，分别有85%和15%的患者为BRAFV600E和V600K变异阳性。所有患者随机分为3组（1:1:1），均接受口服达拉非尼（150mg，bid），两组患者同时口服曲美替尼（1或2mg，qd）。主要评价指标为皮肤鳞癌发生率、无进展生存期和缓解期，次要指标为总生存期。治疗一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性，平均疗程为14个月。结果：2mg治疗组和对照组的总缓解率分别为76%和54%（P=0.03），其中CR分别为9%和4%，PR分别为67%和50%。;中位响应为周期分别为10.5个月和5.6个月。皮肤鳞状细胞癌的发生率分别为7%和19%（P=0.09），PFS分别为9.4和5.8个月，HR为0.39（P<0.001）。此外，BRAF变异亚型（V600E为85%，V600K为15%）显示出相似的完全缓解率。

第三个开放标签II期临床试验包括两组患者。既往接受过BRAF抑制剂治疗的BRAF突变黑色素瘤患者为A组（n=40），接受过化疗和/或免疫治疗的患者为B组（n=57）。所有患者均口服本品2mg，qd。结果：A组没有明确的客观反应，11名患者（28%）病情稳定（SD），中位无进展生存期为1.8个月。在B组中，1名患者(2%)完全缓解，13名(23%)部分缓解，29名(51%)患者疾病稳定（明确RR，25%），中位PFS为4.0个月。一名同时患有BRAFK601E和V600R突变的患者出现了延长的部分缓解。